台灣大學漁業科學研究所

類固醇荷爾蒙的功能與調控

類固醇荷爾蒙調節我們體內的糖分與鹽分，並影響我們性徵的表現，功能很廣泛。它們在體內的含量受到嚴密調控，過多或太少都引起病症。因此如何調控這些類固醇的合成，便成了重要課題。已知類固醇生合成基因如 Cyp11a1 被轉錄因子SF-1所活化，因此本實驗室利用不同的實驗題材來研究此基因的調控與其功能。

I. 用突變鼠研究類固醇的調控與功能

我們利用基因剔除鼠的技術，把 Cyp11a1 基因破壞。這樣的小鼠，無法自行製造類固醇荷爾蒙，一出生就死亡。用同樣技術破壞 Cyp11a1 基因的啟動子，產生的小鼠只能分泌少量類固醇，當壓力來時，沒有辦法像正常鼠一樣產生大量的類固醇來應對。因此這樣的小鼠可以用來研究人類對付壓力時的反應。我們也製造只在腸道或腦子缺乏類固醇的小鼠，以檢驗類固醇在腸道或腦子內的功能。

II. 斑馬魚的發育

我們用斑馬魚作為研究發育的材料，破壞斑馬魚的基因表現，再查看斑馬魚哪些功能受到影響，就可以知道這些基因的功能。我們發現破壞斑馬魚cyp11a1基因會影響早期胚細胞的移動與發育。這是因為類固醇 pregnenolone 可以與細胞骨架中的微管 (microtubule) 結合，進而促進細胞移動。細胞的移動在胚胎發育、神經生長、與癌轉移都扮演重要角色。目前我們正研究不同構造的類固醇如何影響細胞移動，希望藉此了解類固醇對疾病的影響。

III. 斑馬魚的性腺發育

我們也想了解斑馬魚性腺發育的機制，與公母魚性別的決定。類固醇可以影響性腺的分化與性別的決定。母魚的性腺在受精後8-12天左右先開始成長變大，Dmrt1 與 gsdf 基因開始表現。而公魚的性腺要到三週之後才會開始分化發育。我們產製了許多螢光魚，可以在生殖細胞或體細胞發螢光，以方便觀察。也將破壞或過度表現不同的基因，看這些基因如何影響性腺的分化。

近年重要著作 (2010- ):

Wang C-Y, Huang EY-H, Huang S-C, and Chung B-c, “DNA-PK/Chk2 induces centrosome amplification during prolonged replication stress” Oncogene, 34” 1263-1269 (2015).

Huang S-C, Lee C-t, Chung B-c, “Tumor Necrosis Factor Suppresses NR5A2 Activity and Intestinal Glucocorticoid Synthesis to Sustain Chronic Colitis” Sci. Signal., 7 (314), ra20, 1-11 [DOI: 10.1126/scisignal.2004786] (2014).

Weng J-H, Liang M-R, Chen C-H, Tong S-K, Huang T-C, Lee S-P, Chen Y-R, Chen C-T, and Chung B-c, “Pregnenolone activates CLIP-170 to promote microtubule growth and cell migration” Nature Chem Biol, 9, 636-642 (2013). (cover picture)

Yu C, Cheng W-C, Wu M-R, Jiang S-T, Shen C-KJ, Chung B-c, “Mis-regulated Progesterone Secretion and Impaired Pregnancy in Cyp11a1 Transgenic Mice” Biol Reprod, 89 (4) 91, 1-10 (2013). (Recommended by Faculty of 1000 Prime)

Wang C-Y, Kao Y-H, Lai P-Y, Chen W-Y, and Chung B-c, “Steroidogenic Factor-1 (NR5A1) Maintains Centrosome Homeostasis in Steroidogenic Cells by Restricting Centrosomal DNA-PK Activation” Mol Cell Biol, 33, 476-484 (2013).

Lan H-S, Wu C-F, Shih H-M, and Chung B-c, “Death-Associated Protein 6 (Daxx) Mediates cAMP-Dependent Stimulation of Cyp11a1 (P450scc) Transcription” J Biol Chem 287, 5910–5916 (2012).

Lai P-Y*, Wang C-Y*, Chen W-Y, Kao Y-H, Tsai H-M, Tachibana T, Chung B-c, “Steroidogenic Factor 1 (NR5A1) resides in centrosomes and maintains genomic stability by controlling centrosome homeostasis” Cell Death Diff 18, 1836-1844, (2011). (*equal contribution).

Tong S-K, Hsu H-J, Chung B-c, “Zebrafish monosex population reveals female dominance in sex determination and earliest events of gonad differentiation”, Dev Biol, 344 (2), 849-856 (2010).

Diotel N, Le Page Y, Mouriec K, Tong S-K, Pellegrini E, Vaillant C, Anglade I, Brion F, Pakdel F, Chung B-c, Kah O, “Aromatase in the brain of teleost fish”, Front Neuroendocrin, 31, 172-192 (2010).